Efter poängtappet mot Burnley senast var Manchester United ute efter en viktig trepoängare i kampen om Champions League-platserna under lördagen.
Southampton, som blixtvände till seger mot Tottenham senast, stod för motståndet på Old Trafford när Cristiano Ronaldo var tillbaka i startelvan. Victor Nilsson Lindelöf och Anthony Elanga inledde på bänken.
Matchen var inte mer än sex minuter gammal när Ronaldo fick ett gyllene läge att ge United ledningen. Han blev frispelad i djupled och rundade Fraser Forster i bortamålet, men när Ronaldo skulle slå in bollen i den tomma målburen blev hans avslut med vänsterfoten alldeles för löst. En Southampton-back hann emellan.
Uniteds ledningsmål kom i stället knappa kvarten senare. Marcus Rashford fick bollen i djupled på högersidan, löpte in i straffområdet och serverade Jadon Sancho ett öppet läge vid den bortre stolpen.
Sancho gjorde inga misstag när han tryckte dit 1-0 med sitt första Premier League-mål på Old Trafford och sitt fjärde mål för United totalt. Resultatet stod sig sedan halvleken ut.
Redan i den 48:e minuten lyckades Southampton dock kvittera till 1-1 när Che Adams fick bollen i straffområdet och hittade nätet via stolpen.
Ronaldo hade sedan en boll i nät för ett nytt ledningsmål, men då stod portugisen offside och målet dömdes bort korrekt.
Med kvarten kvar att spela byttes Elanga in i Uniteds jakt på ett segermål, men förgäves. Trots chanser åt båda håll slutade matchen 1-1 i ett nytt tungt poängtapp för United.
- Vi är besvikna över resultatet. Det är inte tillräckligt för oss. Vi måste fortsätta trycka på. I de senaste tre, fyra matcherna har vi spelat mycket bättre men resultatet är inte tillräckligt. Det är andra matchen i rad där början av andra halvlek inte är tillräckligt bra och vi släpper in ett mål. Vi hade bra chanser i första halvlek, säger United-backen Raphael Varane till BT Sport.
Southamptons målskytt Che Adams till BT Sport:
- Det är trevligt att göra mål, men det är viktigare att ta poäng och vi gjorde det med en enorm insats i dag. Att göra ett mål hjälpte oss och vi växte in i matchen mer.
Det var sjätte matchen i rad som Cristiano Ronaldo lämnade mållös och portugisen kritiseras nu av Samuel Luckhurst på Manchester Evening News.
"Ronaldo ser ut att vara dränerad på självförtroende", skriver Luckhurst på sociala medier.
Sex matcher i rad är den längsta mållösa sviten för Ronaldo i klubbsammanhang sedan januari 2009, enligt statistiktjänsten Gracenote.
Vidare är det blott andra gången i Premier Leagues historia som Manchester United misslyckas med att vinna två raka ligamatcher efter att ha lett båda matcherna i halvtid. Första gången det hände var i december 1998, skriver statistiktjänsten Opta.
Efter slutsignalen fick Uniteds interimtränare Ralf Rangnick sin beskärda del av kritik från klubbikonen Paul Scholes.
- Ett lag har en tränare och ett lag har en sportchef, säger Scholes i BT Sports studio och syftar på att Rangnick tidigare agerat sportchef i flera klubbar.
Startelvor:
Manchester United: De Gea - Dalot, Maguire, Varane, Shaw - McTominay, Pogba - Sancho, Bruno Fernandes, Rashford - Ronaldo.
Southampton: Forster - Walker-Peters, Bednarek, Salisu, Perraud - S Armstrong, Romeu, Ward-Prowse - Elyounoussi, Adams, Broja.