Segern kom trots att Lotte fick spela med tio man från den 79:e minuten när backen Tim Wendel blev utvisad.
- Det här går inte att slå, så dumt är det, sade en rasande Rudi Völler, sportchef i Leverkusen, efter matchen.
Champions League-laget har haft det tufft på slutet och halkat ner till elfte plats i Bundesliga efter två raka förluster. Mot Lotte i cupen gick laget upp i ledning två gånger - och tappade den lika många gånger. Bland annat genom ett själmål som tog matchen till förlängning.
På de avslutande straffarna var Lotte kallast.
Eländet förstärktes av att Leverkusen-tränaren Roger Schmidt fick se det hela på en tv i spelarbussen. Schmidt var inte välkommen på matcharenan sedan han stängts av för att verbalt ha attackerat Hoffenheims tränare i helgens 0-3-förlust i Bundesliga.
- Det här är den svåraste situationen vi varit i sedan jag kom till klubben, sade anfallaren Stefan Kiessling, som spelat tio år i klubben.
Nästa vecka väntar Tottenham på bortaplan för Leverkusen i Champions League.
Men Leverkusen var i alla fall inte enda Bundesligaklubb att förlora på tisdagen. Även Freiburg åkte ut på straffar mot Sandhausen som håller till i 2. Bundesliga.